2025年诺贝尔生理学或医学奖授予了共同揭示外周免疫耐受关键机制与免疫系统“守护者”调节性T细胞（Regulatory T cell，Treg）的三位科学家。此研究对于理解自身免疫、器官移植的副作用和开发新型癌症治疗方法具有重要意义。调节性T细胞对于抑制抗肿瘤免疫反应至关重要，然而Tregs如何适应恶劣的肿瘤代谢微环境是肿瘤免疫治疗领域尚未揭示的问题。

2025年12月24日，徐州医科大学附属医院吕凌教授联合南京医科大学第一附属医院的古鉴教授团队在国际顶级期刊《Cell》发表了题为“Tumor-produced ammonia is metabolized by regulatory T cells to further impede anti-tumor immunity”的研究论文。本研究通过空间代谢组学和转录组学系统表征了人类肝细胞癌（HCC）中的氨代谢微环境，并揭示了HCC Tregs如何适应重塑的氨积累环境以介导肿瘤免疫抑制。此外，还利用ABPP技术鉴定了氨的内源性代谢产物的作用靶点，揭示了Tregs调控自身免疫抑制功能的重要信号通路。

为了阐明肿瘤区域代谢特征与免疫细胞分布之间关系的基本动态模式，研究者获取了来源于6名患者的HCC组织样本，通过整合空间代谢组学和空间转录组学分析数据发现，富含Tregs的肿瘤亚区域具有高谷氨酰胺分解与低尿素循环活性的独特代谢特征，导致局部氨积累，而该现象在多种肿瘤模型中都得到了证实（图1A-C）。证明谷氨酰胺分解是促进Tregs浸润的核心代谢途径。

图1  高谷氨酰胺分解和低尿素循环活性是富含Treg的肿瘤亚区域的关键代谢特征

研究者针对谷氨酰胺分解的主要副产物氨进行了深入研究。结合临床和小鼠肿瘤样本分析，研究者发现，瘤内氨水平与Tregs丰度呈正相关，Tregs在低浓度氨下能抵抗凋亡、维持增殖和抑制功能，而CD8⁺和CD4⁺T细胞则发生凋亡和功能抑制（图2A-B）。证实了氨作为肿瘤代谢和免疫抑制的关键信使在TME中可能具有关键影响。

图2  氨积累导致效应T细胞发生显著凋亡，而Tregs具有独特的氨耐受性

核心发现3——氨调控的双重分子机制

随后，研究者通过实验确定了两种Tregs特异性途径，使其能够在氨积累环境下维持生存并适应。其一是氨解毒通路：氨促进SRC3-STAT3复合物的形成，在其转位至细胞核后特异性结合并上调精氨代琥珀酸裂解酶（argininosuccinate lyase，ASL）的转录，作为尿素循环的关键酶ASL增强了尿素的循环活性，将有毒的氨转化为无毒的尿素，从而使Tregs在氨积累的环境中维持生存（图3A-B）。

图3  氨解毒通路

其二是氨利用通路：Tregs通过FOXP3转录上调精胺合成酶（SMS），将尿素循环中间体（鸟氨酸途径）进一步转化为精胺。随后，研究者利用了光亲和ABPP技术鉴定出了精胺的潜在作用靶点PPARγ，并通过X射线晶体学揭示证实了精胺与PPARγ配体的直接相互作用与关键残基（图4A-D）。证实了精胺结合并激活PPARγ，从而驱动线粒体呼吸链和OXPHOS上调，从而进一步增强Tregs的功能。

图4  氨利用通路

总结与讨论

本研究揭示了在此前未受到关注和研究的代谢因子——氨，在重塑肿瘤免疫微环境中的关键作用，并阐明了Tregs适应氨累积的两种特异性机制：SRC3/STAT3-ASL驱动的尿素循环途径和SMS-精胺-PPARγ轴。本研究不仅发现了Tregs的氨解毒机制，更通过靶点研究技术揭示了内源性代谢物精胺-PPARγ相互作用的独特代谢通路。

Tregs不仅能通过尿素循环“解毒”，还能将氨代谢产物精胺转化为一个功能性信号分子，直接调控其自身的免疫抑制功能。针对此类内源性代谢产物的靶点研究揭示了一种调控免疫细胞功能的全新模式，此类代谢物不仅能作为传统的功能辅因子，还能作为配体直接激活下游靶通路，以重编程细胞命运。

本研究创新性的将空间组学技术与ABPP钓靶技术等先进技术进行组合应用，先通过空间代谢组和空间转录组等技术发现组织中特有的代谢现象和关键效应细胞，再通过ABPP和X衍射晶体学等技术确定代谢物的直接靶点，进而为揭示空间技术发现的组织特有生物现象提供最关键的证据链。相信不久的将来，会有越来越多高水平的空间技术与钓靶技术整合研究案例相继出炉，空间组学研究也必将从对生物现象描述和总结逐步向分子机制乃至药物调控机制方向衍化，让我们拭目以待吧。