01、卡格列净通过重塑肠道菌群，发挥肾保护作用

研究者首先通过转录组测序分析蜜二糖调控的信号通路，发现蜜二糖能够显著抑制AGE-RAGE通路，并下调下游炎症因子表达（图3A）。为明确蜜二糖的直接作用靶点，研究团队通过药物亲和反应靶向稳定性（DARTS+MS）技术筛选鉴定。在72个候选蛋白中锁定了乙二醛酶1（GLO1），该酶负责毒性分子甲基乙二醛解毒，同时是AGE生成上游关键调控蛋白（图3B）。CETSA+WB、MST等实验证实蜜二糖与GLO1直接结合（图3C-D），分子对接和点突变实验进一步明确，蜜二糖通过与GLO1的R38和N104残基形成氢键发挥作用（图3E）。

功能实验证实，GLO1过表达可模拟蜜二糖的内皮保护作用，而内皮特异性GLO1敲除或敲低则显著加重损伤。蜜二糖靶向增强GLO1酶活性，而不改变其蛋白表达水平，从而降低甲基乙二醛含量，抑制AGE-RAGE信号通路，同时下调TNF-α、IL-6等炎症因子（图3F-G）。

为评估临床转化潜力，研究团队开展12周前瞻性试点研究，给早期DKD患者补充蜜二糖的前体物质水苏糖。结果显示，水苏糖显著升高患者血浆蜜二糖水平，降低尿白蛋白肌酐比，且未观察到严重不良反应（图4A-F）。这一结果为蜜二糖作为DKD辅助治疗策略提供了初步临床证据。

图4  蜜二糖前体物质的临床治疗价值

传统药物机制研究多聚焦于小分子与蛋白质的直接结合，但本研究同时揭示了一个重要新视角：部分小分子药物发挥疗效未必完全依赖直接靶向调控蛋白，也可能通过调控肠道菌群及其代谢物间接实现治疗作用。正如卡格列净的肾保护作用是通过重塑肠道菌群富集Roseburia进而增加活性代谢物蜜二糖，最终靶向GLO1而产生的。越来越多的研究表明，“药物-肠道有益菌-活性代谢物--关键靶蛋白”的作用链条可能是许多药物的“隐形”作用路径。科研人员在开展靶点挖掘、新药筛选工作时，除常规探究小分子与机体蛋白的直接相互作用、挖掘下游经典信号通路外，可新增肠道菌群调控的研究维度，从菌群变化、微生物来源代谢产物入手反向溯源药物起效路径，尤其在天然产物、老药新用等研究领域，肠道介导的药效通路有望成为诸多难解释药理作用的关键突破口。

本研究从临床表现到分子机制层层递进，完整揭示了卡格列净的作用机制，借助DARTS靶点筛选技术精准锚定GLO1，为基于肠-肾轴的糖尿病肾病新型靶点发现与药物干预策略提供了重要科学依据。未来，结合肠道菌群调控与精准靶点鉴定技术，也有望加速发现更多基于微生物代谢物的疾病创新疗法。

本研究中关键的DARTS靶点筛选实验由达吉特提供专业技术服务。作为小分子靶点研究的领先服务平台，达吉特在靶点筛选等领域具备成熟服务体系。相较传统方法，我司在DARTS技术方面通过优化动态酶浓度摸索、最适实验条件设置及跑胶预处理，全面把控实验流程细节，使鉴定结果更为准确可靠。此外，达吉特已积累丰富经验，覆盖细胞、组织、复方/混合物、微生物代谢物等多种复杂样本，并能提供深度结果解读，助力客户快速锁定核心靶点。

|   达吉特DARTS服务部分代表性客户成果

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