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收藏 | 跟着北大屠鹏飞、曾克武团队学习天然产物靶点研究前沿技术
分类：科学前沿 发布时间：2026-05-22 16:43:31
屠鹏飞、曾克武团队的这一系列研究，不仅展现了天然产物在重大疾病治疗中的巨大潜力，也为中药现代化研究提供了 “靶点明确、机制清晰” 的范式参考。

 由国家杰出青年科学基金获得者、首批岐黄学者屠鹏飞教授与国家杰出青年科学基金获得者、北京大学博雅特聘教授曾克武研究员共同领衔的北京大学天然药物及仿生药物全国重点实验室，是一支在中药现代化研究领域具有国际影响力的创新团队。团队聚焦中药药效物质基础、作用靶点发现、分子机制解析及创新药物转化四大核心方向，近年来在国际高水平期刊上发表多篇重要论文，多次揭示中药活性成分的新型作用靶点与调控机制，为中药现代化和创新药物发现做出了显著贡献。

小编整理了近两年该团队在天然产物靶点研究方面的代表性成果，按发表时间顺序为大家呈现。这些研究不仅展现了中药活性成分的精准作用机制，更为新药研发提供了重要科学依据。最后特别推荐团队发表的2014年~2025年天然产物靶标鉴定的十年技术综述，系统梳理了靶点鉴定的前沿策略。

成果01 、淫羊藿苷II靶向TPI1缓解缺血性脑卒中损伤

标题：Triose phosphate isomerase 1 remodels mitochondrial cristae ultrastructure to rewire microglial immunometabolism against ischemic stroke

发表时间：2026.05.07

期刊：Nature Communications

影响因子：15.7

药物：淫羊藿苷 II（ICS）

靶点：磷酸丙糖异构酶 1（TPI1）

一句话总结研究：天然产物淫羊藿苷 II（ICS）可直接靶向磷酸丙糖异构酶1（TPI1），通过共价修饰Cys125诱导其构象改变，促进ATP合酶二聚化，重塑线粒体嵴超微结构，进而抑制mtDNA释放和cGAS-STING炎症通路，驱动小胶质细胞M2极化，显著缓解缺血性脑卒中损伤。

研究亮点：

  • 首次发现TPI1是调控线粒体嵴超微结构的核心新靶点

  • 阐明淫羊藿苷 II共价修饰TPI1 Cys125并诱导其构象改变的新机制

  • 揭示TPI1介导线粒体-免疫代谢全新调控通路

技术看点：

  • 高内涵筛药技术（HCS）：在640种天然产物筛选并鉴定出淫羊藿苷 II（ICS）能够逆转线粒体内嵴结构损伤，调控小胶质细胞极化（图1A）；

  • SILAC-ABPP化学蛋白质组学：高效筛选鉴定ICS的直接作用靶点TPI1（图1B）；

  • LC-MS/MS技术：鉴定ICS共价结合位点为TPI1 Cys125（图1C）；

  • 单细胞测序+空间转录组：深度解析TPI1在小胶质细胞亚群中的特异性作用及时空分布特征（图1D）。

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图1 淫羊藿苷II靶向TPI1缓解缺血性脑卒中损伤

成果02、淫羊藿苷靶向G3BP1缓解脑缺血损伤

标题：Targeting G3BP1 Condensate Topology Promotes Stress Granule Assembly via m6A-IGF2BP1 for Ischemic Stroke Rescue

发表时间：2025.11.20

期刊：Advanced Science

影响因子：14.1

药物：淫羊藿苷（ICA）

靶点：Ras GTP酶激活蛋白结合蛋白1（G3BP1）

一句话总结研究：天然产物淫羊藿苷 （ICA）可直接结合G3BP1的NTF2L结构域，诱导其“闭合→开放”构象转变，促进G3BP1相分离和应激颗粒（SGs）组装，招募IGF2BP1调控m⁶A修饰，通过AMPK-MAPK-GPX4轴发挥神经保护作用，有效缓解缺血性脑卒中损伤。

研究亮点：

  • 首次发现ICA是G3BP1相分离的有效诱导剂

  • 阐明ICA结合G3BP1 NTF2L域诱导构象转变，促进寡聚化和应激颗粒组装

  • 揭示G3BP1-IGF2BP1-m⁶A轴介导的神经保护机制

技术看点：

  • 高内涵筛药技术（HCS）：在945种化合物中筛选出淫羊藿苷（ICA）能够诱导G3BP1相分离、促进应激颗粒组装（图2A）；

  • SPR、DARTS、CETSA：多维度验证ICA与G3BP1的直接相互作用（图2B-C）；

  • LC-MS/MS技术：ICA共价修饰于G3BP1的NTF2L 结构域（图2D）；

  • 氢氘交换质谱（HDX-MS）：证实ICA诱导G3BP1构象“闭合→开放”转变（图2E）；

  • 单细胞测序+空间转录组：揭示G3BP1在神经元中高表达并具有亚群特异性，且ICA的作用主要通过神经元中的G3BP1实现（图2F）。

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图2 淫羊藿苷靶向G3BP1缓解脑缺血损伤

成果03、高三尖杉酯靶向EWSR1抑制急性髓系白血病进展

标题：Homoharringtonine suppresses acute myeloid leukemia progression by orchestrating EWSR1 phase separation in an m6A‐YTHDF2‐dependent mechanism

发表时间：2025.10.30

期刊：iMeta

影响因子：33.2

药物：高三尖杉酯（HHT）

靶点：EWS RNA 结合蛋白 1（EWSR1）

一句话总结研究：临床常用天然产物高三尖杉酯碱（HHT）可直接靶向EWS RNA 结合蛋白 1（EWSR1），通过结合其RNA识别基序诱导构象转变和液液相分离（LLPS），招募YTHDF2形成m⁶A调控枢纽，稳定TNFRSF1B、HMOX1等促凋亡转录本，从而有效抑制急性髓系白血病（AML）进展。

研究亮点：

  • 首次鉴定EWSR1为HHT在AML中的直接作用靶点

  • 阐明HHT诱导EWSR1相分离-招募YTHDF2-m⁶A轴的新机制

  • EWSR1高表达既是AML不良预后标志物，也是HHT治疗敏感性预测生物标志物

技术看点：

  • 人类蛋白质组微阵列（HuProt 20K人类蛋白组芯片）：高通量筛选HHT的直接结合靶点，快速锁定潜在靶标EWSR1（图3A）；

  • SPR、Pull down、DARTS、CETSA：多维度验证HTT与EWSR1的直接结合（图3B-C）；

  • 光亲和标记探针+ LC-MS/MS：鉴定HTT的修饰肽段区域（图3D）；

  • 氢氘交换质谱（HDX-MS）：揭示HHT促进EWSR1相分离构象转变的动态过程（图3E）。

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图3 高三尖杉酯靶向EWSR1抑制急性髓系白血病进展

成果04、综述2014~2025年天然产物靶标鉴定策略十年全景

标题：Recent advances in the target identification strategies of natural products: an overview from 2014 to 2025

发表时间：2025.05.25

期刊：Pharmacology & Therapeutics

影响因子：12.5

一句话总结研究：本综述系统回顾了2014-2025年间天然产物靶标鉴定的技术进展。将靶点鉴定策略分为了三大类：基于蛋白质组库的方法、基于原位模型的方法以及新兴技术驱动的方法。综合阐释了各技术原理特点及代表性天然产物的应用案例，同时展望了多技术整合、原位动态分析及人工智能辅助的未来方向。

（1）基于蛋白质组的靶标鉴定：

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（2）基于原位模型的靶标鉴定：

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（3）新兴技术驱动的靶标鉴定：

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★达吉特可提供的靶点筛选技术：

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总结与讨论

屠鹏飞、曾克武团队的这一系列研究，不仅展现了天然产物在重大疾病治疗中的巨大潜力，也为中药现代化研究提供了 “靶点明确、机制清晰” 的范式参考。在天然产物现代化研究中，从活性药物筛选、靶点发现、药靶结合验证到结合位点解析和构象动态分析，都需要一系列前沿技术的精准支撑。

依托长期深耕天然产物与化学生物学领域的技术积淀，达吉特现已搭建全链条、标准化的天然产物研发技术服务平台，可全方位覆盖天然产物现代化研究的核心实验需求，精准匹配顶刊研究技术标准：

  • 高通量活性药物筛选：依托高内涵筛选平台，实现细胞表型水平的高通量活性药物筛选，快速锁定有效候选分子；

  • 小分子探针合成：可完成生物素、炔基、光交联基团等多种修饰的天然产物探针合成，为未知靶点捕获、标记与富集提供核心工具；

  • 多技术靶点筛选鉴定：整合标记法与非标记法两类技术，包括人类蛋白微阵列（20K人类蛋白组芯片）、ABPP、DARTS、CETSA等主流筛靶技术，高效挖掘天然产物的未知作用靶点；

  • 药靶互作精准验证：通过SPR表面等离子共振权威技术，精准检测小分子与靶蛋白的结合亲和力、结合动力学，验证药靶特异性互作；

  • 共价结合位点解析：利用LC-MS/MS质谱技术，精准定位共价分子与靶蛋白的共价结合氨基酸位点，夯实分子机制论证依据；

  • 蛋白构象动态分析：通过氢氘交换质谱（HDX-MS）技术，精准分析药靶结合区域，捕捉蛋白动态构象变化，深度揭示天然产物的调控机制。

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达吉特针对中药及小分子药物研究，建立了一套完整的技术服务体系：

1) 中药/复方的有效成分高标准鉴定/活性成分定量

2) 空间药物分布与空间代谢组

3) 小分子化合物批量标记（生物素/炔基/荧光）

4) 小分子钓靶（标记法）：20K人类蛋白组芯片/ ABPP/竞争性化学蛋白组

5) 小分子钓靶（非标记法）：DARTS /Lip-MS/ CETSA

6) 膜蛋白靶点筛选技术：SPIDER / MPA/GPCR膜蛋白芯片

7) 药物调控通路筛选：磷酸化抗体芯片/磷酸化蛋白组

8) SPR表面等离子共振（分子动力学）

9) 药-靶结合位点分析：HDX氢氘交换质谱、共价结合位点质谱

10) 高通量筛药：类器官筛药、高内涵筛药、GPCR抑制剂/激动剂筛选

11) 以靶找药：虚拟筛选+HSPR筛化合物库、SPR筛中药活性成分

相关文献

1. Zhang XW, Ye XM, Wang R, et al. Triose phosphate isomerase 1 remodels mitochondrial cristae ultrastructure to rewire microglial immunometabolism against ischemic stroke. Nat Commun. Published online May 7, 2026. doi:10.1038/s41467-026-72779-w

2. Li L, Guo YD, Zhang XW, et al. Targeting G3BP1 Condensate Topology Promotes Stress Granule Assembly via m6A-IGF2BP1 for Ischemic Stroke Rescue. Adv Sci (Weinh). 2026;13(6):e14703. doi:10.1002/advs.202514703

3. Liu TT, Chen LT, Pei XY, et al. Homoharringtonine suppresses acute myeloid leukemia progression by orchestrating EWSR1 phase separation in an m6A-YTHDF2-dependent mechanism. Imeta. 2025;4(6):e70089. Published 2025 Oct 30. doi:10.1002/imt2.70089

4. Liu TT, Zeng KW. Recent advances in target identification technology of natural products. Pharmacol Ther. Published online February 25, 2025. doi:10.1016/j.pharmthera.2025.108833

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