随着年龄增长，机体内逐渐积累的衰老细胞，以及细胞衰老所伴随的衰老分泌表型（SASP）被认为是多种年龄相关疾病的重要驱动因素。近年来，针对衰老细胞的治疗策略主要分为两类：一类是选择性清除衰老细胞的“Senolytic（衰老清除作用）”，另一类是通过调节信号通路抑制SASP因子释放的“Senomorphic（衰老调节作用）”。许多天然产物，尤其是黄酮类化合物，由于具有抗氧化和抗炎特性，被认为具有调节衰老相关表型的潜力。

2026年3月6日，上海交通大学医学院孙宇教授团队在《Nat Commun》（IF=15.7）发表了题为“The natural flavonoid dihydromyricetin targets senescent cells via PRDX2 and alleviates age-related diseases”的研究论文。本研究通过功能性实验筛选天然产物库，发现天然黄酮类化合物二氢杨梅素（Dihydromyricetin，DMY）具有多效的抗衰老作用。进一步，通过20K人类蛋白组芯片结合Pull down+MS技术，全面筛选DMY的结合靶点。最终发现DMY通过靶向过氧化物还原蛋白2（PRDX2）调控其核转位或氧化还原活性，发挥双重抗衰老作用的分子机制。这些结果证明了DMY在延缓衰老以及防治衰老相关疾病方面具有重要潜力。（达吉特为该研究提供了二氢杨梅素小分子标记、20K人类蛋白组芯片筛靶、Pull down+MS筛靶以及定量蛋白组服务）

为发掘具有抗衰老作用的天然活性分子，研究团队首先建立了博来霉素诱导的成纤维细胞衰老模型，对包含50种天然产物的化合物库进行筛选。通过检测衰老相关分泌表型的变化和细胞活力，发现DMY能够显著抑制衰老成纤维细胞中SASP因子的表达，证实其具有Senomorphic活性（图1A-B）。与此同时，实验结果表明，DMY在衰老的小胶质细胞中，通过损伤线粒体呼吸链，诱导线粒体膜电位下降和ROS大量生成，导致细胞凋亡，从而发挥Senolytic作用，证实了DMY的广谱抗衰老活性（图1C-E）。

鉴于DMY具有抑制衰老成纤维细胞SASP分泌的“Senomorphics”和促进衰老小胶质细胞凋亡的“Senolytics”双重作用效果。团队采用双管齐下的策略，全面筛选DMY的作用靶点。

(1) 靶点筛选：首先利用生物素标记的二氢杨梅素在20K人类蛋白组芯片中筛选到了DMY的395种直接结合靶点（图2A）。在两种细胞系中利用Pull down+MS技术进行钓靶，Venn分析结果发现，DMY在两种细胞系中的共同潜在结合靶点有130种（图2B）。通过Venn分析整合了20K芯片和Pull down的数据结果，显示有4种关键靶点蛋白，包括APIP， PRDX2， CHD4和MMS19（图2C）。

(2) 靶点验证：结合银染实验结果，研究者采用表面等离子共振技术（SPR）、CETSA+WB、DARTS+WB和分子对接实验，共同证实了DMY能够与过氧化物还原蛋白2（PRDX2）直接结合（图3A-C）。此外，功能性实验结果表明，敲低PRDX2后，DMY清除衰老细胞的能力进一步增强，而过表达PRDX2则能够逆转此效应（图3E-F），证实了PRDX2是二氢杨梅素发挥衰老调节功能的关键靶点。

机制研究发现，DMY与PRDX2的结合在不同细胞中引发截然不同的效应。

(1) 作用机制1：在基质细胞（如成纤维细胞，本底PRDX2高表达细胞）中，DMY促进PRDX2的核转位，促进其与XRCC5、ATM等DNA损伤修复蛋白结合，通过增强DNA损伤修复（DDR）能力并抑制p65核定位（图4A-C），从源头上阻断了ATM/mTOR轴介导的SASP产生，从而发挥Senomorphic（衰老调节）作用。

(2) 作用机制2：在小胶质细胞中（本底PRDX2低表达细胞），DMY抑制PRDX2的氧化还原酶活性，导致线粒体电子传递链功能受损及ATP合成下降，诱导活性氧（ROS）在衰老细胞内病理性积聚（图3D-F），最终通过氧化应激触发特异性凋亡，从而发挥Senolytic（衰老清除）作用。

由此，DMY在不同细胞环境中通过调控PRDX2的功能，实现“调节衰老表型+清除衰老细胞”的双重抗衰老机制。

最后，研究者证实DMY在多种病理模型中均展现出显著的抗衰老与功能修复功效。全身辐照诱导的早衰小鼠模型中，DMY能够显著减少多组织中衰老细胞的积累和SASP因子的表达（图5A-B）。此外，在肿瘤模型中，DMY通过抑制SASP削弱肿瘤微环境的促癌效应，并与化疗药物联合增强抗肿瘤效果（图5C）。阿尔茨海默病5xFAD小鼠模型中，DMY通过清除衰老的小胶质细胞，改善认知能力（图5D）。总体来看，DMY通过减少衰老细胞负担和抑制炎症微环境，展现出延缓衰老和改善年龄相关疾病的潜力。

本研究通过严谨的体内外实验，系统性地揭示了天然黄酮类化合物二氢杨梅素（DMY）通过靶向PRDX2发挥“衰老清除”与“衰老调节”双重功效的分子机制，为治疗年龄相关疾病提供了极具潜力的候选药物。

在靶点发现这一核心环节，达吉特深感荣幸能为团队提供二氢杨梅素生物素标记、20K人类蛋白组芯片及Pull down + MS等关键技术支持。

• 在靶点筛选方面，研究者采用“双管齐下”的策略：首先依托20K人类蛋白组芯片的高通量和高验证率优势，在体外的芯片体系中高效鉴定药物潜在的直接结合靶点，为后续研究提供了高可靠性的候选靶标；再结合Pull down技术在更接近生理环境的条件下进行筛靶，从而提高靶点的生理相关性。两种技术联用显著提高了靶点筛选的可信度与准确性。

• 在数据分析层面，除了这种联合筛靶后取交集的方式，达吉特还建议对筛选得到的候选靶点开展蛋白质相互作用网络（PPI）分析，通过解析直接靶点与生理相关性靶点在蛋白互作网络中的功能关联与级联关系，可为后续信号通路解析与作用机制研究提供重要的切入点。

本研究的另一大亮点在于揭示了DMY针对不同细胞背景展现出的“多效性”双重作用机制。这一发现也为目前研究多靶点、多效性的天然产物提供了一个极具参考价值的创新范式：即同一活性分子可能通过作用于同一核心靶点，在不同微环境或条件下触发不同的信号通路。

天然产物研究的难点与创新点，往往集中在其作用靶点的鉴定及分子机制的系统解析。本研究针对天然产物复杂的生物学效应，从直接作用靶点的鉴定入手，进一步结合靶点本身的生物学功能以及药物作用后的表型变化，系统解析药物结合靶点后所引发的不同下游信号通路及分子调控机制，为复杂天然产物研究提供了具有重要参考价值的研究思路。