虚拟筛选（Virtual Screening，VS）是一种基于小分子化合物数据库进行候选活性分子筛选的计算方法，通过模拟小分子与药物靶标之间的分子对接及相互作用，可在数十种至上百万种化合物中快速筛选具有潜在成药性的候选分子，从而减少后续实验筛选的化合物数量，缩短研发周期并降低药物研发成本。已有研究报道显示，虚拟筛选的阳性率约为5%~30%，随着其在药物设计中的成功应用案例不断增加，虚拟筛选已逐渐成为药物早期研发中的重要计算筛选工具。

|  实验流程

• 第一阶段：结构解析与库前准备

  首先，我对目标蛋白的三维结构进行深度解析，评估其是否存在合适的筛选对接口袋，这是确保后续筛选有效性的基础。同时，针对待筛选的化合物库进行构象生成处理，完成筛库前的各项准备工作，为后续的分子对接工作奠定基础。

• 第二阶段：对接筛选与人工复核

  进入核心筛选环节，采用分子对接技术对化合物进行筛选与结合预测建模。系统依据分子对接打分（Molecular docking score）数值，挑选出具有高亲和力的候选化合物。在此基础上，结合现有靶标药物的构效关系知识，由专业团队进行人工二次挑选与核验，剔除假阳性结果，确保筛选出的分子不仅打分高，且具备合理的化学结合逻辑。

|  化合物库

达吉特提供覆盖天然产物、FDA上市药物、已知活性化合物、老药新用、代谢物、信号通路及疾病相关等多个方向的实体小分子化合物库，并可根据项目需求用于虚拟筛选、实体筛选或单独采购，满足不同研究阶段的化合物发现与验证需求。

|  技术特点

1. 适用于具有高置信度三维结构与合适对接口袋的靶点蛋白；

2. 基于计算机模拟技术，能够快速、高通量进行药物筛选；

3. 能提供药靶结合的 3D 模型，有助于理解其相互作用；

4. 虚拟筛选的验证准确率低，通常在5%~10%左右；

5. 虚拟筛选出的候选分子至少需要通过两种以上不同原理的实验验证，才能排除假阳性。

|  技术搭配

虚拟筛选+HSPR：计算广筛与实验精筛结合

针对疾病相关关键靶点，达吉特还可采用“虚拟筛选 + HSPR实体筛选”的组合策略开展以靶筛药。首先利用虚拟筛选对大规模化合物库进行高通量计算，从成千上万个小分子中快速发现具有潜在靶点结合能力的候选物，并结合对接评分、结合能及结合构象等信息进行优选，缩小后续实验筛选范围。

在此基础上，进一步采用HSPR对优选化合物开展实体筛选，通过实时监测小分子与靶点蛋白的结合响应，识别具有实际结合能力的阳性分子，并可进一步对阳性分子进行多浓度SPR分析获得 kon、koff和KD 等参数进行定量验证。通过“虚拟广筛—候选优选—HSPR实筛—结合验证”的递进式流程，实现从大规模化合物库到靶点结合分子的逐步筛选，提高筛选流程的针对性与实验效率。

|  研究案例

研究案例1：基于虚拟筛选靶向α-syn发挥抗PD作用的先导化合物

FAM171A2作为一种新发现的介导神经元特异性摄取病理型α-共核蛋白（α-syn）纤维并驱动帕金森病（PD）病理传播的关键受体，是潜在的PD治疗新靶点。复旦大学等研究团队基于MTiOpenScreen平台的计算机虚拟筛选，对包含7,173种临床批准药物的数据库进行了对接筛查，寻找能够阻断FAM171A2与α-syn纤维物理结合的干扰小分子。最终发现，临床药物贝美替尼（Bemcentinib）表现出极强的对接亲和力。后续的核磁共振（NMR）滴定和体外ELISA阻断实验也强力证实了贝美替尼能与α-syn直接结合，并高效逆转神经元对病理纤维的内吞。总之，这项研究通过虚拟筛选配合多维物理验证，成功确定了FAM171A2是干预α-syn病理传播的关键靶区，为PD临床治疗药物研发提供了高置信度的先导化合物。

研究案例2：基于虚拟筛选+HSPR实体筛选靶向ZBP1发挥保护心脏作用的先导化合物

ZBP1（Z-DNA结合蛋白1）作为一种驱动心肌细胞非经典泛凋亡（PANoptosis）并驱动心肌缺血再灌注（I/R）损伤的关键介导因子，是潜在的缓解心肌I/R损伤的临床治疗新靶点。复旦大学葛均波院士与孙爱军教授等研究团队首先对ZBP1可药性结合口袋进行计算机虚拟筛选，在300,000种化合物的分子库中初步筛选出前10种候选分子，随后研究团队采用高通量表面等离子共振（HSPR）技术对这些虚筛候选分子进行了实体靶向结合筛选，最终成功鉴定出新型小分子化合物MSB对ZBP1蛋白表现出最强的结合响应。总之，这项研究通过虚拟筛选与HSPR实体筛选配合，成功确定了先导化合物MSB能够靶向调控ZBP1发挥活性，为心肌缺血再灌注损伤临床治疗药物研发提供了重要参考。

|  参考文献

1. Wu KM, Xu QH, Liu YQ, et al. Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson's disease. Science. 2025;387(6736):892-900. doi:10.1126/science.adp3645

2. Zhang X, Song S, Huang Z, et al. Z-DNA-binding protein 1 exacerbates myocardial ischemia‒reperfusion injury by inducing noncanonical cardiomyocyte PANoptosis. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):333. Published 2025 Oct 7. doi:10.1038/s41392-025-02430-5

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