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Nat Rev Drug Discov丨25年药物靶点图谱更新，686个靶点揭示药物研发版图如何演变

分类：科学前沿发布时间：2026-09-24 14:10:15 浏览量: 46

该综述系统梳理了2000年至2025年全球药物靶点版图的演变，分析不同靶点类型、药物形式及治疗领域的变化趋势，并探讨了新型药物模式与技术发展对未来靶点发现和药物研发的影响。

引言：药物研发的边界，正在随着“靶点”不断变化

过去几十年的药物研发中，酶、G蛋白偶联受体（GPCR）、离子通道和催化受体长期构成药物靶点的核心框架。随着基因组学、蛋白质组学、结构生物学、自动化筛选以及数据科学的发展，研究人员对于疾病相关生物学的理解不断深入，药物形式也逐渐从传统小分子扩展至抗体、寡核苷酸、肽类以及其他新型治疗方式。因此，一个值得持续追踪的问题是：过去25年，真正进入临床并被药物验证的靶点究竟发生了怎样的变化？

2026年9月21日发表于国际顶刊 Nature Reviews Drug Discovery （IF=91.2）的综述文章 “The evolving landscape of drug targets”，对这一问题进行了系统梳理。研究团队基于药物批准数据，对2000年以来药物靶点、药物类型、靶点创新速度、治疗领域以及全球监管市场等维度进行了分析，试图描绘21世纪以来药物靶点版图的整体变化。

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01、构建严谨的药靶量化框架：什么才算“药物靶点”？

在统计不同年代的药物靶点时，靶点数量到底应该如何计算是一个容易被忽视且难以标准化的问题。在本研究中，团队主要基于 DrugCentral 数据库以及2018—2025年的 Target Watch 系列数据，并结合科学文献和药品说明书进行人工整理。药物信息涵盖FDA、EMA和PMDA三个主要监管机构批准的药物，同时纳入药物类型、机制作用（MoA）靶点、体外效力以及WHO ATC治疗分类等信息，对此进行了重新标准化：

1.剔除非直接相互作用蛋白：仅保留与药物直接物理结合并介导治疗效应的蛋白质。

2.大型蛋白质复合体归一处理：对于由5个及以上亚基构成的复杂多聚体，将其折叠计为1个代表性靶点。

3.消除病原体菌株变异冗余：将来自不同细菌、病毒或寄生虫株系的保守靶蛋白进行去冗余整合。

基于上述标准，截至2025年6月，全球已获批的1,702种药物共作用于686个明确的生物大分子MoA靶点。

02、截至2025年，当前全球药物靶点图谱全景剖析

2.1靶点种属分布：人类靶点占据九成主导

研究团队整理的686个生物分子靶点中：

人类源性靶点：占比高达90%（610 个）；
病原体源性靶点：占比10%（76 个），分布于细菌（32 个）、病毒（27 个）、寄生虫（13 个）和真菌（6 个）。

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2.2人类靶点家族分布（IUPHAR分类体系）

在 610 个人类靶点中，四大传统蛋白质家族占据了 78%（475 个）的份额：

酶类（Enzymes）：209 个（34%），是数量最庞大的靶点家族。
G 蛋白偶联受体（GPCRs）：101 个（17%），虽然靶点绝对数位居第二，但被最多数量的小分子药物（358 种）所调控。
离子通道（Ion channels）：92 个（15%）。
催化型受体（Catalytic receptors）：73 个（12%）。
其他蛋白家族：包括非传统/ 免疫蛋白等其他蛋白（51 个，8%）、内源性肽类（42 个，7%）、转运体（23 个，4%）以及核激素受体（19 个，3%）。

2.3药物类型与靶点空间的匹配互补

小分子药物：共518种调控1339个靶点相互作用（包含重复调控），主要集中于酶类（37%）、离子通道（17%）、GPCRs（14%）及转运体和核受体。由于细胞膜穿透优势，核受体（19/19）和转运体（21/23）几乎完全由小分子垄断。
生物药/大分子：共194种，其靶点分布呈现截然不同的特征，以催化型受体（25%）、其他蛋白/细胞表面抗原（24%）和内源性肽类（21%，如细胞因子、生长因子）为主。单克隆抗体（mAbs）等极度擅长拦截可溶性信号介质与细胞表面受体。

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03、2000年成为重要分界点：人类基因组计划后的靶点重构

研究团队以 2000 年人类基因组草图发布为划时代节点，分析21世纪药物靶点变化。

靶点拓展：2000 年之后新增了 312 个全新 MoA 靶点，较 2000 年之前的 375 个靶点增长了 84%。
小分子活性大幅提高：2000 年以后批准的小分子药物平均活性达到 8.2（以-log₁₀M 计，相当于约 6 nM），显著高于 2000 年前的 7.4（约 400 nM）。这一提升主要归功于基于结构的药物设计与蛋白激酶抑制剂的爆发。
酶仍然保持较强的靶点创新能力：蛋白激酶在过去25年中的快速发展，以2001年获批的BCR–ABL抑制剂伊马替尼为代表，随后RAF、MEK、CDK4/6以及JAK等多个激酶家族成员逐渐进入药物研发和临床应用。截至2025年，研究统计到136种获批激酶抑制剂，涉及67个不同激酶靶点，其中78%为小分子药物。

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疾病治疗领域与全球创新格局

4.1解剖学治疗学化学分类（ATC）分布

抗肿瘤与免疫调节剂：是靶点数（210 个）和药物数（322 种）最大的领域，由酶类和催化型受体主导。生物药在该领域渗透率达 42%。
神经系统疾病：包含122 个靶点，94% 为小分子药物，以离子通道和 GPCRs 为核心。
心血管系统：包含105 个靶点，呈现极高的靶点家族多样性（GPCRs、酶类、离子通道均衡分布）。

4.2 全球监管审批与靶点创新地理学

FDA 的主导地位：在2000 年—2025 年间批准的 312 个新靶点中，高达 78% 首次由 FDA 批准的药物实现临床验证。
研发周期差异：小分子化合物从CAS 号登记到首次获批的中位研发周期为 11 年，而生物药（特别是 mAbs 和 RNA 疗法）的中位周期缩短至 6 年，展现出更强的靶点特异性与可预测的药代动力学特征。
全球686个MoA药靶图谱与总结框架：

总结与展望：药物研发的下一阶段，不只是寻找更多靶点

从2000年人类基因组计划工作草图公布，到2025年药物靶点版图形成，这25年见证的不只是获批药物数量的增加，更是“什么可以成为药物靶点”这一概念本身的不断扩展。

截至2025年6月，已有686个生物分子被纳入当前药物靶点版图，并由1,702种药物进行调控。其中，酶、GPCR、离子通道和催化受体依然占据重要位置，内源性肽、细胞表面蛋白以及其他新型靶点类别也正在不断进入药物开发体系。

因此，未来药物研发面对的核心问题，可能已经不再只是：“还有哪些靶点没有被发现？”而是进一步转向：哪些疾病相关生物分子具有真正的临床价值？哪些靶点能够被不同药物形式有效调控？又有哪些技术能够将这些潜在靶点真正转化为可验证、可开发的治疗机制？正如这项25年回顾所呈现的那样，药物靶点版图仍在演化，而靶点发现、靶点验证与药物形式创新之间的协同，将持续影响下一阶段的新药研发。

达吉特专家评述

靶点版图不断扩展，靶点筛选仍需继续

药物靶点版图的持续扩展，也意味着药物研发中的一个核心问题始终没有改变，如何发现活性药物分子的结合靶点？

对于天然产物、小分子化合物或候选药物而言，达吉特可以从“以药找靶”出发，通过HuProt™20K蛋白质组芯片、ABPP、DARTS、TPP、Pull-down等技术筛选潜在作用靶点，并进一步结合SPR、CETSA/DARTS/Pull-down+WB及HDX-MS等技术，对候选靶点进行结合验证及作用位点分析，逐步建立从靶点发现到药靶互作验证的证据链。

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